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最新進展:新冠病毒S蛋白與細胞ACE2的親和力是SARS的10到20倍,科學家首次用冷凍電鏡解析新冠病毒S蛋白結構

Buymewise_新冠病毒圖(圖源:NIAID-RML)

前幾天,中國國家疾控中心等研究機構聯合發表的近九千例新冠肺炎(COVID-19)確診病例和疑似病例數據顯示,新冠肺炎的基本傳染數R0則高達3.77。
  
顯然,單從傳染能力上來說,這次的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)要比SARS病毒(R0:0.85-3)強的多。
  
既然新型冠狀病毒與SARS病毒都是依賴病毒表面的S蛋白與細胞表面的血管緊張素轉換酶2(ACE2)結合,才得以進入細胞,那新型冠狀病毒的傳染性為什麼比SARS病毒強呢?

Buymewise_新冠病毒圖(圖源:NIAID-RML)
新冠病毒圖(圖源:NIAID-RML)

美國德克薩斯大學奧斯汀分校的Jason S. McLellan團隊,今天在預印版平台bioRxiv上發表研究論文[2],給了我們一個可能的解釋。
  
McLellan團隊的研究人員利用冷凍電鏡技術解析了新型冠狀病毒的S蛋白結構,還利用表面等離子共振技術(SPR)分析了S蛋白與ACE2的親和力。
  
他們發現,ACE2蛋白與新型冠狀病毒的親和力竟是SARS病毒的10到20倍,而不是之前的比SARS病毒弱。這也解釋了為什麼新冠病毒的傳染性如此之強。
  
德克薩斯大學奧斯汀分校的Daniel Wrapp和王年爽博士,是本論文的並列第一作者。

Buymewise_從左到右:Daniel Wrapp,Jason McLellan和王年爽(圖源:mclellanlab.org)
從左到右:Daniel Wrapp,Jason McLellan和王年爽(圖源:mclellanlab.org)

在新冠肺炎疫情爆發之後沒多久,中國科學院上海巴斯德研究所[3]和武漢病毒研究所[4]的科學家先後分別發現:新型冠狀病毒和SARS病毒一樣,也是通過利用S蛋白結合人體細胞表面的ACE2蛋白進入細胞的,只不過二者的S蛋白同源性比較低,只有76.47%。
  
上海巴斯德研究所的科學家還通過計算機模型,評估了新型冠狀病毒和SARS病毒的S蛋白與人類ACE2分子相互作用的能力。結果發現,雖然新型冠狀病毒的S蛋白與ACE2之間的作用力低於SARS病毒,但是仍然非常強大。
  
1月底,國家疾控中心團隊在《新英格蘭醫學雜志》上發表研究論文,基於425名患者流行病學數據,他們得出新冠肺炎的R0值2.2[5],與前面的研究結果基本相吻合。
  
不過,隨着疫情的蔓延,新冠肺炎表現出的傳染性明顯強于SARS。本周二,中國團隊基於更大規模的數據評估的R0值3.77,基本明確了新冠肺炎的傳染性強於SARS。

Buymewise_新冠病毒圖(圖源:NIAID-RML)

McLellan是研究病毒的專家,在MERS和埃博拉等病毒的結構方面做了很多非常重要的工作。
  
在McLellan團隊的研究人員看來,新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵在于S蛋白與ACE2蛋白的結合,搞清楚新型冠狀病毒S蛋白的結構,以及它與ACE2之間的相互作用,或許就能搞清楚為什麼新冠肺炎的傳染性比SARS強。

Buymewise_McLellan研究病毒的專家
McLellan

為了解釋新型冠狀病毒的S蛋白的結構,McLellan團隊的研究人員首先根據已經公開的基因組序列,合成並純化了新型冠狀病毒S蛋白的膜外部分。然後用冷凍電鏡給純化的S蛋白拍了3207張照片,經過3D重建,獲得了分辨率為3.5 Å的S蛋白三聚體結構。

Buymewise_新冠病毒S蛋白的結構
新冠病毒S蛋白的結構

通過與SARS病毒的結構比較,研究人員發現新型冠狀病毒的S蛋白與SARS病毒的在結構上存在差異,但是整體上看相似度很高。從S蛋白的三聚體來看,新型冠狀病毒的三聚體更容易與細胞表面的ACE2蛋白結合。

Buymewise_新冠病毒和SARS病毒結構的比較

讓McLellan和他的同事感到吃驚的是,通過表面等離子共振技術(SPR)分析得到的結果。新型冠狀病毒S蛋白與ACE2的平衡解離常數KD是15 nM,而SARS病毒S蛋白與ACE2的平衡解離常數KD竟然達到了325.8 nM。
  
我們都知道,KD值越大說明解離越多,S蛋白與ACE2的親和力越弱。經過計算,新型冠狀病毒S蛋白與ACE2的親和力,是SARS病毒S蛋白與ACE2之間親和力10倍,甚至20倍。
  
基於此,研究人員認為,可能正是新型冠狀病毒S蛋白與ACE2的高親和力,讓新冠肺炎在人與人之間傳播變得容易。當然,還需要進一步研究確認這個結論。

Buymewise_新冠病毒(上)和SARS病毒(下)的S蛋白與ACE2的親和力比較
新冠病毒(上)和SARS病毒(下)的S蛋白與ACE2的親和力比較

總之,McLellan團隊基於冷凍電鏡,以較高的分辨率解析了新型冠狀病毒S蛋白的結構,為後續疫苗和抗病毒藥物的研發,提供了重要的結構生物學數據支撐。
  
還有個好消息是,據McLellan實驗室透露,針對S蛋白的新冠肺炎疫苗,已經由本研究的參與者,美國國立衛生研究院疫苗研發中心的Barney Graham團隊展開測試。
  
期待好消息傳來。

轉載:《商報》
連結:http://www.hkcd.com/content/2020-02/17/content_1178821.html
文章日期:2020年2月17日
轉載日期:2020年3月5日